I Probiotici

I probiotici  (dal greco “pro bios”  a favore della vita) sono definiti come organismi vivi che somministrati in quantità adeguata hanno un effetto benefico sulla salute umana (Salminen). Il concetto di probiotico si è evoluto a cavallo del ventesimo secolo, nacque nel 1908. L’ipotesi di partenza fu suggerita dal premio nobel russo Metchnikoff , il quale notò come i contadini bulgari godessero di vita lunga ed sana data dal consumo di prodotti lattiero fermentati. Ebbe l’intuizione e convinzione che il lactobacillus impattasse in qualche modo positivamente sulla salute umana. Da qui, da questa prima osservazione, che nasce l’associazione storica dei prodotti caseari con i probiotici.

Attenzione, come si legge in articolo precedente, a non confondere fermenti lattici e probiotici:

  https://microfarma.net/probiotici-e-non-fermenti-lattici-qual-e-la-differenza/

Ovviamente studi negli anni a seguire hanno esteso le ricerche nel campo probiotico; al momento i probiotici con più letteratura a riguardo sono lactobacillus e bifidobacterium.

Nel 1965 Lilly and Stillwell utilizzarono per la prima volta il termine probiotico, intendendo “sostanze secrete da un organismo in grado di stimolare la crescita di un altro”. Mano a mano che i progressi scientifici scoprivano il loro ruolo fisiologico e terapeutico, sono state espresse definizioni sempre più esaurienti.

Un gruppo di esperti è stato convocato nell’ottobre 2013 dall’International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) per discutere il campo dei probiotici. Un uso più preciso del termine “probiotico” sarà utile per guidare medici e consumatori nella differenziazione dei diversi prodotti sul mercato.

Attualmente sul sito del Ministero della salute vi è riportato :

“ Il termine probiotico è riservato a quei microrganismi che si dimostrano in grado, una volta ingeriti in adeguate quantità, di esercitare funzioni benefiche per l’organismo.
Per alimenti/integratori con probiotici si intendono quegli alimenti che contengono, in numero sufficientemente elevato, microrganismi probiotici vivi e attivi, in grado di raggiungere l’intestino, moltiplicarsi ed esercitare un’azione di equilibrio sulla microflora intestinale mediante colonizzazione diretta. Si tratta quindi di alimenti in grado di promuovere e migliorare le funzioni di equilibrio fisiologico dell’organismo attraverso un insieme di effetti aggiuntivi rispetto alle normali attività nutrizionali.
La definizione di prebiotico è riservata alle sostanze non digeribili di origine alimentare che, assunte in quantità adeguata, favoriscono selettivamente la crescita e l’attività di uno o più batteri già presenti nel tratto intestinale o assunti insieme al prebiotico.

Con alimenti/integratori con prebiotici ci si riferisce a quegli alimenti che contengono in quantità adeguata, molecole prebiotiche in grado di promuovere lo sviluppo di gruppi batterici utili all’uomo.
Un alimento/integratore con simbiotico contiene sia probiotici che prebiotici.”

https://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?id=1426&area=Alimenti%20particolari%20e%20integratori&menu=integratori

Le linee guida sono state aggiornate dalla sezione Dietetica e Nutrizione del Comitato tecnico per la nutrizione e la sanità animale nel gennaio 2018.

https://www.salute.gov.it/portale/documentazione/p6_2_2_1.jsp?id=1016&lingua=italiano

Affinché possa essere definito probiotico, un batterio deve possedere un certo numero di caratteristiche e proprietà specifiche, riassumibili nei seguenti punti:

• Deve resistere all’azione digestiva di succo gastrico, enzimi intestinali e sali biliari;
• Non deve dare reazioni immunitarie o altrimenti nocive;
• Dev’essere in grado di aderire alle cellule intestinali e colonizzarle;

• Deve avere un effetto benefico per la salute umana, grazie all’antagonismonei confronti di microrganismi patogeni e alla produzione di sostanze antimicrobiche

I probiotici sono microrganismi vivi che somministrati nelle giuste dosi possono avere effetti benefici sulla nostra salute, favorendo l’equilibrio del microbiota normalmente presente nel nostro organismo (flora batterica). All’interno del nostro organismo svolgono diverse funzioni, la ricerca suggerisce che i probiotici possono mediare una varietà di effetti:

• Ruolo terapeutico in caso di sintomi gastroenterici,
• Protezione della flora intestinale dai batteri patogeni,
• Produzione di vitamine,
• Agevolazione nell’assorbimento di nutrienti,
• Sostegno del sistema immunitario.

In particolare relativamente a questo ultimo punto possiamo dire che l’effetto immunitario si estrinseca potenziando i meccanismi di difesa della mucosa, migliorando la comunicazione con le cellule attraverso segnali chimici, modulando la risposta immunitaria locale e sistemica.

• Inoltre, riducono l’infiammazione.

La ricerca ha dimostrato che l’alimentazione può aumentare o diminuire l’incidenza del cancro (Williams e Wynder, 1996). La prova che i batteri probiotici possono essere un costituente alimentare che riduce il rischio di cancro è dimostrato da diversi studi e test clinici (Hirayama e Rafter, 1999; Mital e Garg, 1995; Rafter, 1995).

I disturbi gastrointestinali possono passare da fastidi malesseri a condizioni pericolose per la vita. Le malattie diarroiche sono causate da problematiche microbiologiche, immunologiche e fisiologiche, alcune delle quali connesse alla deplezione della normale flora batterica. La funzione sregolata del sistema immunitario, legata all’indebolimento della normale microflora o all’infezione da parte di batteri esterni, può portare a immunopatogenesi nella malattia infiammatoria cronica dell’intestino, refrattaria ai trattamento convenzionali. I Batteri probiotici hanno dimostrato di migliorare l’esito clinico in molte patologie intestinali (Elmer et al., 1996; Salminen et al., 1998a).

L’esposizione agli antigeni estranei provoca una complessa cascata di risposte da parte del corpo umano, tra cui l’attivazione di reazioni di protezione contro gli agenti patogeni ed anche reprimere l’attività contro gli antigeni alimentari , difendere dalla colonizzazione della microflora. La funzionalità immunitaria può essere compromessa nei pazienti anziani, in quelli immunosoppressi da farmaci e che soffrono di alcune malattie. Sappiamo però che l’azione della flora batterica sul sistema immunitario è molto importante e che una microflora in condizioni ideali è sinonimo di benessere fisiologico e di fisico in ottime condizioni.

Menzione speciale va alla protezione che esercitano sui bambini, neonati inclusi. I probiotici godono di un ruolo importante: l’assunzione di probiotici associata ad una corretta alimentazione aiuta nel mantenere l’intestino in salute, rendendolo così in grado di assorbire nutrienti essenziali per la crescita e di rispondere in maniera più pronta alle infezioni. Con la crescita ,già negli asili, i bambini entrano in contatto con patogeni, cui il corpo deve essere capace di rispondere. Un intestino ricco di batteri “ buoni” aiuta a combattere le infezioni.

Il numero di neonati pretermine che ricevono probiotici negli Stati Uniti e in Canada è in costante aumento. Secondo recenti rapporti provenienti da ampi database collaborativi negli Stati Uniti, circa il 10% dei neonati di età gestazionale estremamente bassa riceve una preparazione probiotica durante la loro permanenza in terapia intensiva neonatale. In sintesi, più di 10.000 neonati pretermine sono stati arruolati in studi clinici randomizzati sull’integrazione di probiotici in tutto il mondo. Le differenze metodologiche tra i protocolli di studio includevano diversi ceppi e combinazioni di terapia. Ampie meta-analisi di questi studi hanno dimostrato l’efficacia dei probiotici a ceppo multiplo nel ridurre l’enterocolite necrotizzante e la mortalità, mentre l’efficacia delle preparazioni probiotiche a ceppo singolo è meno certa.

Ciò è dimostrato nello studio

 “ Probiotics and the prevention of necrotizing enterocolitis” di

Mark A Underwood ¹

Type of study: Therapeutic.

Level of evidence: I.

background: l’immaturità del sistema immunitario dell’ospite e le alterazioni del microbioma intestinale sembrano essere fattori chiave nella patogenesi dell’enterocolite necrotizzante (NEC). Lo scopo di questo documento è valutare le prove per l’uso di probiotici per prevenire la NEC nei neonati prematuri.

Metodi: sono stati esaminati gli studi sugli animali,  gli studi randomizzati controllati, gli studi di coorte osservazionali e le meta-analisi che comportavano la somministrazione di prodotti probiotici per la prevenzione della NEC.

Risultati: i microbi probiotici alterano il microbioma intestinale, riducono l’infiammazione e la permeabilità intestinale. Pertanto riducono l’incidenza e la gravità della NEC sperimentale. In studi randomizzati, controllati con placebo e studi di coorte su neonati prematuri, i microbi probiotici riducono il rischio di NEC, morte e sepsi.

Conclusione: l’evidenza è forte per la prevenzione della NEC con l’uso di probiotici combinati nei neonati prematuri che ricevono latte materno. I potenziali rischi e benefici della somministrazione di probiotici ai neonati prematuri dovrebbero essere attentamente esaminati con i genitori.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22862675/

© 2012 The Authors. Journal of Paediatrics and Child Health © 2012 Paediatrics and Child Health Division (Royal Australasian College of Physicians).

Probiotics in neonatology

Leah Hickey ¹, Susan E Jacobs, Suzanne M Garland, ProPrems Study Group

Nell’articolo viene riportato come i probiotici sono microrganismi che conferiscono benefici per la salute all’ospite. I meccanismi postulati includono: aumento della resistenza della barriera mucosa alla migrazione dei batteri e delle loro tossine rafforzando le giunzioni cellulari intestinali, modifica della risposta dell’ospite ai prodotti microbici, aumento delle risposte mucose dell’immunoglobulina A, miglioramento della nutrizione enterale per inibire la crescita dei patogeni; produzione di proteine ​​antimicrobiche; ed esclusione competitiva di potenziali agenti patogeni. Le meta-analisi pubblicate e le revisioni sistematiche riportano gli effetti dei probiotici su importanti risultati clinici nei neonati. Nel documento si esaminano le prove per l’integrazione di probiotici in neonatologia, con particolare attenzione ai neonati pretermine.

La questione in ambito di pediatria e neonatologia è stata estesa anche alla mamma ponendo attenzione al periodo di gestazione e di lattazione.

 Il lavoro “Are Probiotics and Prebiotics Safe for Use during Pregnancy and Lactation? A Systematic Review and Meta-Analysis” di

Hauna Sheyholislami ¹, Kristin L Connor ¹

sostiene che “Adverse effects associated with probiotic and prebiotic use do not pose any serious health concerns to mother or infant.” Gli obiettivi di questo studio erano di valutare le prove sugli effetti avversi dell’integrazione materna di probiotici, prebiotici e/o simbiotici durante la gravidanza e l’allattamento e interpretare i risultati per aiutare a informare il processo decisionale clinico e la cura di questa popolazione I prodotti probiotici e prebiotici sono sicuri per l’uso durante la gravidanza e l’allattamento. I risultati forniscono agli operatori sanitari e ai consumatori informazioni per prendere decisioni basate sull’evidenza sull’uso di pre e probiotici.

Centinaia di specie microbiche vivono in associazione con gli esseri umani sulla pelle e sull’apparato gastrointestinale, nel tratto orale e vaginale. Ciò ha un senso. Da studi condotti su animali germ free hanno dimostrato come questi siano più suscettibili alle infezioni rispetto alle controparti convenzionali. Suddetto aumento della suscettibilità alle infezioni è attribuibile in parte all’assenza di resistenza alla colonizzazione, infatti nei germ free viene meno la competizione fisiologica tra la normale microflora ed i microorganismi invasori. Le differenze tra animali germ free e convenzionali forniscono una base per la convinzione che la colonizzazione microbica abbia importanti implicazioni per la salute dell’organismo. Sono stati fatti sforzi per comprendere il ruolo che i batteri probiotici svolgono per la salute umana. Ancora i meccanismi di azione non sono completamente stabiliti, molti passaggi sono ancora da comprendere, tuttavia è ormai pacifico che i probiotici svolgono un’azione importante nel mantenimento della salute umana.

I probiotici sono microrganismi vivi, quindi è possibile che possano causare infezioni nell’ospite. Il rischio e la morbilità della sepsi dovuta a batteri probiotici dovrebbero essere valutati rispetto al potenziale di sepsi dovuta a batteri più patologici e alla morbilità di malattie per le quali i batteri probiotici vengono utilizzati come agenti terapeutici. Inoltre, sono necessari futuri studi controllati con placebo ben progettati con risultati convalidati per accertare i veri benefici per la salute dei probiotici. Il punto importante a questo proposito è un’attenta selezione dell’agente probiotico, la sua standardizzazione della dose e una conoscenza approfondita dei suoi effetti benefici.

Il tratto intestinale è un ecosistema complesso. Può subire perturbazioni quali uso di antibiotici, malattie, cambiamenti nella dieta. In questo contesto l’immunità della mucosa intestinale è cruciale. La modulazione della microflora intestinale e l’influenza sull’immunità mucosale sono meccanismi della funzione probiotica con potenziale influenza su fisiologia umana. I probiotici hanno migliorato gli effetti tossici acuti del metabolismo della flora intestinale, come la proliferazione batterica nell’intestino tenue.

Si aggiunga che molte infezioni, una volta considerate benigne e facilmente curabili, ora rappresentano una grave minaccia per la salute. Questo perché molte infezioni persistono nonostante la terapia antibiotica. La resistenza multipla agli antibiotici è una minaccia incombente; sono stati riscontrati enterococchi resistenti a vancomicina, staphilococchi alla meticillina. Ciò suggerisce l’importante necessità di trovare approcci alternativi al trattamento. È bene approfondire come tramite probiotici si può prevenire e trattare.

L’uso di antibiotici, terapia immunosoppressiva e irradiazione, come mezzi di trattamento, può causare alterazioni nella composizione con ripercussioni  sulla flora GIT. Pertanto, l’introduzione di specie batteriche benefiche nel tratto gastrointestinale può essere un’opzione molto interessante per ristabilire l’equilibrio microbico e prevenire le malattie. Il prebiotico è un ingrediente alimentare non digeribile che conferisce benefici all’ospite stimolando selettivamente un batterio o un gruppo di batteri nel colon con proprietà probiotiche. Sia i probiotici che i prebiotici sono chiamati insieme come simbiotici. I generi batterici più comunemente usati nelle preparazioni probiotiche sono Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia, Enterococcus, Bacillus e Streptococcus. Sono stati utilizzati anche alcuni ceppi fungini appartenenti a Saccharomyces. I probiotici hanno dimostrato di essere efficaci in varie condizioni cliniche che vanno dalla diarrea infantile all’enterocolite necrotizzante, dalla diarrea associata agli antibiotici alla colite da Clostridium difficile recidivante, dalle infezioni da Helicobacter pylori alle malattie infiammatorie intestinali, fino al cancro, alle infezioni urogenitali femminili e alle infezioni chirurgiche. esaminiamo gli usi, i dosaggi, la sicurezza, le interazioni farmacologiche e le controindicazioni dei probiotici. Ricapitolando i probiotici sono microrganismi vivi, non patogeni, somministrati per migliorare l’equilibrio microbico, in particolare nel tratto gastrointestinale e sono regolamentati come integratori alimentari e alimenti. I probiotici esercitano i loro effetti benefici attraverso vari meccanismi, tra cui l’abbassamento del pH intestinale, la diminuzione della colonizzazione e dell’invasione da parte di organismi patogeni e la modifica della risposta immunitaria dell’ospite. I benefici probiotici associati a una specie o ceppo non valgono necessariamente per gli altri. La prova più forte dell’efficacia clinica dei probiotici è stata nel trattamento della diarrea acuta, più comunemente dovuta al rotavirus, e della pouchite. Non c’è consenso sul numero minimo di microrganismi che devono essere ingeriti per ottenere un effetto benefico; tuttavia, un probiotico dovrebbe in genere contenere diversi miliardi di microrganismi per aumentare le possibilità che si verifichi un’adeguata colonizzazione intestinale. I probiotici sono generalmente considerati sicuri e ben tollerati, con gonfiore e flatulenza che si verificano più frequentemente. Devono essere usati con cautela nei pazienti che sono gravemente malati o gravemente immunocompromessi poiché possono verificarsi raramente infezioni sistemiche. I probiotici derivati ​​dai batteri devono essere separati dagli antibiotici di almeno due ore. In conclusione: i probiotici hanno dimostrato efficacia nella prevenzione e nel trattamento di varie condizioni mediche, in particolare quelle che coinvolgono il tratto gastrointestinale.

Di seguito un approfondimento dal titolo

“ Probiotics in Inflammatory Bowel Disease”

di Bincy P Abraham ¹, Eamonn M M Quigley

L’evidenza indica che il microbiota intestinale e/o le interazioni tra il microbiota e il sistema immunitario dell’ospite sono coinvolti nella patogenesi della malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel desease IBD). Le strategie che prendono di mira il microbiota sono emerse come potenziali terapie e, tra queste, i probiotici hanno ottenuto la massima attenzione. I dati derivati ​​da modelli animali di IBD hanno rivelato il potenziale di diversi ceppi batterici di modificare la storia naturale di IBD. Tuttavia, sebbene ci siano prove di efficacia nella colite ulcerosa e nella pouchite, ci sono poche indicazioni che i probiotici esercitino beneficio nella malattia di Crohn.

Evidenza medica importante è stata la pubblicazione

“ Probiotics for Gastrointestinal Conditions: A Summary of the Evidence”

Di Thad Wilkins ¹, Jacqueline Sequoia ²

I probiotici contengono microrganismi, la maggior parte dei quali sono batteri simili ai batteri benefici che si trovano naturalmente nell’intestino umano. I probiotici sono stati ampiamente studiati in una varietà di malattie gastrointestinali. Le specie più studiate includono Lactobacillus, Bifidobacterium e Saccharomyces. Tuttavia, la mancanza di linee guida chiare su quando utilizzare i probiotici e il probiotico più efficace per diverse condizioni gastrointestinali può creare confusione per i medici di famiglia e i loro pazienti. I probiotici hanno un ruolo importante nel mantenimento dell’equilibrio immunologico nel tratto gastrointestinale attraverso l’interazione diretta con le cellule immunitarie. L’efficacia dei probiotici può essere specie, dose e malattia-specifica e la durata della terapia dipende dall’indicazione clinica. Esistono prove di alta qualità che i probiotici sono efficaci per la diarrea infettiva acuta, la diarrea associata agli antibiotici, la diarrea associata al Clostridium difficile, l’encefalopatia epatica, la colite ulcerosa, la sindrome dell’intestino irritabile, i disturbi gastrointestinali funzionali e l’enterocolite necrotizzante. Al contrario, ci sono prove che i probiotici non sono efficaci per la pancreatite acuta e il morbo di Crohn. I probiotici sono sicuri per neonati, bambini, adulti e pazienti più anziani, ma si consiglia cautela nelle popolazioni immunologicamente vulnerabili

Un altro lavoro

“Role of Probiotics in Human Gut Microbiome-Associated Diseases”

di  Seon-Kyun Kim ¹, Robin B Guevarra ², You-Tae Kim ¹, Joongi Kwon ¹, Hyeri Kim ², Jae Hyoung Cho ², Hyeun Bum Kim ², Ju-Hoon Lee ¹

I probiotici, inclusi batteri e lieviti, sono microrganismi vivi che hanno dimostrato effetti benefici sulla salute umana. Di recente, i batteri probiotici sono costantemente oggetto di studio e le loro applicazioni vengono considerate anche in promettenti trattamenti adiuvanti per varie malattie intestinali. Le sperimentazioni cliniche e gli esperimenti in vivo hanno ampliato la nostra attuale comprensione dei ruoli importanti che i probiotici svolgono nelle malattie associate al microbioma intestinale umano. È stato documentato attraverso numerosi studi clinici che i probiotici potrebbero modellare il microbiota intestinale portando al potenziale controllo di molteplici malattie intestinali e alla promozione del benessere generale. In questa recensione, ci siamo concentrati sulla relazione tra i probiotici e il microbiota intestinale umano e sui suoi ruoli nelle malattie associate al microbioma intestinale.

Addirittura l’uso dei probiotici si sta estendendo anche al di sopra del tratto enterico, riguardando stomaco ed esofago.

 Nel lavoro “ gastroesophageal reflux disease and  probiotics: a systematic review”

 di Jing Cheng ¹, Arthur C Ouwehand ¹

I probiotici, infatti, sono poco conosciuti per i loro benefici a livello del tratto gastrointestinale superiore. L’obiettivo di questa revisione sistematica era di esaminare l’efficacia dei probiotici nell’alleviare la frequenza e la gravità dei sintomi nella malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) nella popolazione. Ne è risultato che si sono riportati effetti benefici positivi dei probiotici  sui sintomi di GER; è stata riscontrata riduzione del rigurgito e dei sintomi da reflusso, ovviamente anche meno bruciore di stomaco. Inoltre si hanno anche miglioramenti nei sintomi della dispepsia. Infine effetti migliori su altri sintomi del tratto gastrointestinale superiore, quali dolore, nausea e condizioni legate al gas. Tuttavia, sono necessari studi clinici adeguati controllati con placebo, randomizzati e in doppio cieco con un numero sufficiente di partecipanti per confermare la sua efficacia nell’alleviare questi sintomi. Inoltre, per determinare la finestra terapeutica adeguata dovrebbero essere presi in considerazione interventi con durate più lunghe e un’analisi intermedia degli endpoint.

Infine un’ultima potenziale azione, nata tra l’altro da una problematica di attualità, è in fase di approfondimenti scientifici. Lo studio “ Probiotics as a biological detoxification tool of food chemical contamination: A review” di

Paulina Średnicka ¹, Edyta Juszczuk-Kubiak ², Michał Wójcicki ¹, Monika Akimowicz ¹, Marek Ł Roszko ³

 Si mostra come al giorno d’oggi, le persone sono esposte a diversi inquinanti ambientali e chimici prodotti dall’industria e dall’agricoltura. Le contaminazioni alimentari come gli inquinanti organici persistenti i metalli pesanti e le micotossine rappresentano una seria preoccupazione per la sicurezza alimentare globale con implicazioni economiche e per la salute pubblica, specialmente nei paesi di nuova industrializzazione. Prove crescenti indicano che l’esposizione cronica a contaminanti alimentari denominati xenobiotici esercita un effetto negativo sulla salute umana come infiammazione, stress ossidativo e disturbi intestinali legati alla perturbazione della composizione e del profilo metabolico della microflora intestinale. Sebbene le tecnologie fisico-chimiche per la decontaminazione degli alimenti siano utilizzate in molti casi ma richiedano condizioni adeguate che spesso non sono realizzabili in molti settori industriali. Attualmente, un approccio promettente per ridurre il rischio legato alla presenza di xenobiotici negli alimenti è una disintossicazione biologica effettuata dai ceppi probiotici e dai loro enzimi. Molti studi hanno confermato che i probiotici sono uno strumento efficace, fattibile ed economico per prevenire la disbiosi indotta da xenobiotici e alleviare la loro tossicità. Questa recensione mira a riassumere l’attuale conoscenza dei meccanismi diretti attraverso i quali i probiotici possono influenzare la disintossicazione degli xenobiotici. Inoltre, sono state discusse anche le interazioni probiotiche-xenobiotiche con il microbiota intestinale e la risposta dell’ospite.

Il Lactobacillus Rhamnosus LGG viene ormai utilizzato in tutto il mondo come probiotico senza problemi d sicurezza. Citato in oltre 250 pubblicazioni che descrivono studi scientifici sull’uomo, è il probiotico con più letteratura ed evidenze a suo carico. Per di più il ceppo è stato studiato in varie aree sanitarie: nei neonati e nei prematuri, in pediatria ed in ginecologia, negli adulti come negli anziani, sempre confermandosi probiotico con numerosi benefici.

Per riassumere: Indicazioni dei Probiotici

CERTE

• Diarrea associata ad antibiotici;
• Enterite e diarrea da Rotavirus;
• Rafforzamento delle difese immunitarie intestinali.

PROBABILI

• Diarrea del viaggiatore;
• Helicobacter pylori;
• Malattie intestinali infiammatorie (morbo di Crohn, colite ulcerosa);
• Prevenzione del tumore al colon;
• Malattia diverticolare e sindrome del colon irritabile;
• Allergie alimentari;
• Colesterolo alto;
• Stitichezza cronica;
• Vaginite batterica ed infezioni da Candida;
• Carie dentale ed altre affezioni del cavo orale;
• Infezioni delle vie urinarie.

Nota bene

L’efficacia dei probiotici può comunque variare in relazione al tipo di batteri utilizzati e alla risposta individuale.

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