Flogosi
Meccanismi infiammatori
Sostegno nel recupero post infiammatorio

Per infiammazione o flogosi si intende l’insieme delle modificazioni che si verificano in un distretto dell’organismo colpito da un danno. L’infiammazione è una risposta adattativa ad uno stimolo che per il tessuto coinvolto è dannoso o stressante. Consiste in una sequenza di reazioni biochimiche e metaboliche con lo scopo di limitare il danno tissutale e rispondere allo stress di ogni origine, sia medica che chirurgica. Le cause responsabili del processo sono varie; possono essere agenti fisici (radiazioni, traumi, calore), agenti chimici (acidi, basi), agenti tossici e da agenti di natura biologica (batteri, virus, parassiti, funghi). 

Le reazioni messe in atto per fronteggiare lo stimolo dannoso sono atte a diluire, distruggere o neutralizzare l’agente lesivo, preparare l’intero organismo ad affrontare lo stress, restringere al minimo il danno tissutale, infine avviare la riparazione. Si può dire che la risposta infiammatoria comprende sia una componente vascolare che una componente tissutale che si combinano in proporzioni diverse a seconda che ci sia un quadro acuto o cronico. 

L’ampio pool cellulare che interviene svolge varie funzioni, o contribuisce direttamente all’eliminazione di molti agenti flogogeni tramite il processo della fagocitosi, o  partecipa indirettamente mediante la produzione di citochine e di altri mediatori chimici alla genesi, al mantenimento, alla modulazione ed, infine, alla risoluzione del processo infiammatorio. Queste reazioni si concretizzano nel rilascio di sostanze pro-infiammatorie che hanno effetti locali e sistemici (istamina, trombossani, leucotrieni, etc.) .

Di seguito saranno approfonditi tre aspetti che sono espressione delle reazioni biochimiche e metaboliche  flogistiche con relative ripercussioni sull’organismo. 

  1. Ferro
  2. Micronutrienti
  3. DHA

 

  1. FERRO 

La produzione epatica di epcidina aumenta nel contesto di una situazione infiammatoria, per questo è considerata essere una delle proteine della fase acuta. In flogosi avviene l’aumento di alcuni mediatori infiammatori, fra cui l’interleuchina 6 (IL6), che provocano l’incremento della sintesi di epcidina che porta ad una riduzione della disponibilità di ferro circolante per due ordini di ragione, sia per sequestro di esso, sia per ridotto assorbimento. Nel primo caso si ha un confinamento del ferro nel sistema dei macrofagi e dei fagociti, c’è un alterato rilascio del ferro che resta non fruibile. Nel secondo, l’epcidina esplica la propria azione di regolatore negativo sull’apertura del canale della ferroportina. Il metabolismo marziale prevede che “entrato” dal lato apicale, rivolto verso il lume, il ferro debba uscire verso il lato basale, rivolto al capillare. Proprio questo è il passaggio cruciale per il reale assorbimento del ferro, che altrimenti rimarrebbe confinato all’interno della cellula della mucosa intestinale e sarebbe eliminato con il fisiologico e continuo sfaldamento enterocitario.  Per raggiungere il torrente ematico il ferro deve passare attraverso il canale specifico della ferroportina. È proprio l’apertura e la chiusura di questo canale che consente la fuoriuscita del ferro dalla cellula intestinale, quindi il passaggio nel sangue. Ovviamente ci sono dei fini meccanismi regolatori a questo livello.  Il canale della ferroportina si trova in forma aperta o chiusa a seconda della presenza di epcidina.

In sintesi: flogosi-> aumento citochine (IL6) -> sintesi epcidina -> chiusura canale ferroporrtina-> ferro non assorbito nel sangue. 

 

Pertanto l’integrazione di Ferro dà sostegno ed aiuta nel recupero da questi stati infiammatori. 

 

Ginzburg YZ. Hepcidin-ferroportin axis in health and disease. Vitam Horm. 2019;110:17-45. 

ReviewIsr Med Assoc JThe role of hepcidin in iron sequestration during infections and in the pathogenesis of anemia of chronic disease, Tomas Ganz  



  1. MICRONUTRIENTI

Lo stimolo infiammatorio determina la deplezione o comunque la riduzione della biodisponibilità di macronutrienti e vitamine. Le vitamine e gli oligoelementi essenziali sono micronutrienti, che sono importanti cofattori e coenzimi enzimatici, antiossidanti e fattori di trascrizione genica. Hanno diverse funzioni biochimiche all’interno del corpo umano, inclusa la produzione di energia, la regolazione dell’espressione genica, la crescita e la differenziazione cellulare, e persino ruolo nella risposta immunitaria.  Sono coinvoltI nei sistemi enzimatici, nella difesa antiossidante e in altre vie metaboliche cruciali all’interno del corpo. Un’adeguata assunzione dietetica è fondamentale, poiché le carenze sono associate a una serie di sintomi specifici e non specifici, che portano alla perdita dell’omeostasi, dell’ottimale funzionalità corporea, e all’insorgenza della malattia. Oltre ad un apporto dietetico non sufficiente, l’eziologia del deficit può essere multifattoriale ed includere malassorbimento, perdite eccessive, aumento del fabbisogno, interazioni farmaco-nutrienti, infine condizioni particolari tra cui quellA infiammatoria. In particolare in flogosi si osserva una deplezione di zinco, selenio, vitamine del gruppo B (B2, B6, B12), vitamina C, vitamina E. Questo avviene perché la risposta infiammatoria sistemica coordina una sequenza di reazioni biochimiche e metaboliche con il probabile scopo di limitare i danni da agente flogogeno, parallelamente favorire la riparazione e il recupero. Una notevole quantità di ricerche fino ad oggi mostra che le malattie acute e croniche influenzano le concentrazioni di TEV (vitamin and trace Element) nel sangue misurate nel plasma. L’entità della risposta infiammatoria sistemica sulle concentrazioni plasmatiche di TEV è stata studiata in Scozia e riassunta di recente in una revisione sistematica. Da ciò ne deriva che l’entità dell’effetto varia notevolmente da paziente a paziente, interessa tutti i TEV misurati nel plasma, sia nelle malattie acute che croniche, segue spesso un’ampia relazione lineare o esponenziale tra la concentrazione plasmatica di nutrienti e i marker infiammatori (ad es. PCR e albumina sierica). 

Pertanto, l’interpretazione dei biomarcatori di TEV nel sangue dovrebbe essere fatta nel contesto della condizione clinica .

 

Gerasimidis K, Bronsky J, Catchpole A, Embleton N, Fewtrell M, Hojsak I, Indrio F, Hulst J, Köglmeier J, de Koning B, Lapillonne A, Molgaard C, Moltu SJ, Norsa L, Verduci E, Domellöf M; ESPGHAN Committee on Nutrition. Assessment and Interpretation of Vitamin and Trace Element Status in Sick Children: A Position Paper From the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology, and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Jun;70(6):873- 881. 

  1. DHA

Una delle reazioni innescate dall’infiammazione è la liberazione di acido arachidonico (ARA) dalle lipoproteine della membrana cellulare.Dalla degradazione dell’acido arachidonico da parte della ciclo-ossigenasi e della lipo- ossigenasi si formano molecole pro-infiammatorie che amplificano la risposta infiammatoria. ARA è presente in elevate quantità nei fosfolipidi di membrana dai quali viene liberato per azione della fosfolipasi A2, enzima presente nello stato silente ma attivato dai Ca2+. Una via minore, ma non trascurabile, della produzione di acido arachidonico deriva dall’azione della fosfolipasi C.  Una volta sintetizzato l’ARA, vi agiscono due enzimi fondamentali; cicloossigenasi e lipoossigenasi. Il primo porta alla formazione di prostaglandine, prostacicline trombossani, il secondo a quella di leucotrieni e lipossine. 

Dalla degradazione di ARA si ottengono sia molecole pro infiammatore sia anti infiammatorie. 

Le prostaglandine sono mediatori dell’infiammazione. Sono coinvolte nella regolazione della temperatura portando, sotto stimolo dei pirogeni, in particolare le PGF2, a livello ipotalamico l’ipertermia. 

I Leucotrieni facilitano la chetassi, i processi infiammatori e le reazioni allergiche.

Di contro, le lipossine esercitano un ruolo immunodepressivo. 

Le risolvine svolgono un ruolo attivo nel risolvere lo stato infiammatorio. Facilitano il riassorbimento di essudato, promuovono la rimozione di leucociti apoptotici ed esercitano azione antibatterica. 

Come si evince dallo schema, dalla degradazione di DHA si ottengono varie molecole, non proinfiammatorie, bensì antinfiammatorie quali proteine, resolvine, maresine. Con il termine docosanoidi si intendono i derivati dell’acido docosaesaenoico (DHA) , acido grasso essenziale a 22 atomi di carbonio, della serie omega3 , contenente 6 doppi legami. Il DHA viene incorporato nei fosfolipidi , dai quali può essere liberato per azione della fosfolipasi A2. Può essere trasformato in composti bioattivi, identificati molto recentemente, particolarmente efficaci nel promuovere la risoluzione dello stato infiammatorio e nel contrastare gli effetti dell’ipossia e dello stress ossidativo. È un chiaro ruolo antinfiammatorio. 

In virtù di queste ragioni è bene aumentare l’apporto alimentare di acido docosaesaenoico (DHA) al fine di sostituire parzialmente l’ARA, poiché dalla degradazione del DHA otteniamo molecole anti-infiammatorie. 

 

Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie. 2020 Nov;178:105-123. doi: 10.1016/j.biochi.2020.08.015. Epub 2020 Aug 26. PMID: 32860894. 

Bibliografia

 

  • biochimica medica , strutturale, metabolica e funzionale _ Siliprandi & Tettamanti. 
  • Immunologia cellulare e molecolare _ Abbas, Lichtman, Pillai.
  • Williams HEMATOLOGY _ Kaushansky, Lichtman, Prchal, Levi, Burns, Linch
  • Harrison , medicina interna

Flogosi 

Meccanismi infiammatori

Sostegno nel recupero post infiammatorio

 

Per infiammazione o flogosi si intende l’insieme delle modificazioni che si verificano in un distretto dell’organismo colpito da un danno. L’infiammazione è una risposta adattativa ad uno stimolo che per il tessuto coinvolto è dannoso o stressante. Consiste in una sequenza di reazioni biochimiche e metaboliche con lo scopo di limitare il danno tissutale e rispondere allo stress di ogni origine, sia medica che chirurgica.

Le cause responsabili del processo sono varie;possono essere agenti fisici (radiazioni, traumi, calore), agenti chimici (acidi, basi), agenti tossici e da agenti di natura biologica (batteri, virus, parassiti, funghi). 

Le reazioni messe in atto per fronteggiare lo stimolo dannoso sono atte a diluire, distruggere o neutralizzare l’agente lesivo, preparare l’intero organismo ad affrontare lo stress, restringere al minimo il danno tissutale, infine avviare la riparazione .

 Classicamente in base alla durata ed alle caratteristiche proprie della risposta si distinguono due tipi di infiammazione:

  • acuta, anche detta angioflogosi, è un processo dalla durata più breve (ore – giorni) in cui prevalgono i fenomeni vascolari, quindi la formazione di essudato (liquidi + proteine plasmatiche), nel tessuto migrano i leucociti, in particolare i polimorfonucleati. 
  • Cronica, o istoflogosi, in cui la durata del processo si allunga (giorni- anni), vi sono fenomeni istologici di fibrosi con molti macrofagi. 

Si può dire che la risposta infiammatoria comprende sia una componente vascolare che una componente tissutale che si combinano in proporzioni diverse a seconda che ci sia un quadro acuto o cronico. 

Numerosissime cellule si accumulano nel focolaio flogistico, tra cui 

 i mastociti, i granulociti basofili, i granulociti neutrofili, i granulociti eosinofili, i monociti/macrofagi, le cellule NK, le piastrine, i linfociti, plasmacellule, endoteliociti, fibroblasti. Questo pool cellulare svolge varie funzioni, o contribuisce direttamente  all’eliminazione di molti agenti flogogeni tramite il processo della fagocitosi , o  partecipa indirettamente mediante la produzione di citochine e di altri mediatori chimici alla genesi, al mantenimento, alla modulazione ed, infine, alla risoluzione del processo infiammatorio.Queste reazioni si concretizzano nel rilascio di sostanze pro-infiammatorie che hanno effetti locali e sistemici (istamina, trombossani, leucotrieni, etc.) .

 Localmente i segni cardini della flogosi [Virchow] sono il calor, dato dall’aumento della temperatura locale per la maggiore vascolarizzazione e dal maggiore metabolismo cellulare, tumor, ossia gonfiore, determinato dall’aumento della permeabilità vascolare e dalla chemiotassi, quindi dalla formazione di essudato, rubor, cioè arrossamento, legato all’iperemia da vasodilatazione ed aumento del flusso ematico, dolor, indolenzimento provocato dalla compressione e dall’intensa stimolazione delle terminazioni sensitive da parte dell’agente infiammatorio e dei mediatori chimici, e la functio laesa, vale a dire compromissione funzionale della zona colpita.

Le citochine proinfiammatorie svolgono anche effetti sistemici che contribuiscono alla difesa e sono responsabili di alcune manifestazioni cliniche. In particolare l’ IL1, IL6 e TNFalfa agiscono sull’ipotalamo per indurre un aumento della temperatura corporea. Per questa ragione vengono chiamati pirogeni endogeni, ovvero agenti febbrili capaci di indurre febbre attraverso l’aumento della sintesi di prostaglandine nelle cellule ipotalamiche. Le stesse citochine agiscono a livello del midollo osseo provocando e stimolando la produzione di leucociti. Inoltre, IL1 ed IL6 inducono gli epatociti a produrre ed immettere in circolo le proteine di fase acuta quali proteina C reattica (PCR) , SAP, SAA, fibrinogeno ed epcidina (vedi poi). 

In corso di infiammazione i meccanismi effettori utilizzati possono rivelarsi dannosi anche per le cellule/ tessuti sani. Ad esempio, se particolarmente abbondanti gli enzimi proteolitici ed i ROS rilasciati ed accumulati nella sede di infezione danneggiano anche le cellule dell’organismo, degradano la matrice extracellulare. Quindi, nonostante l’infiammazione svolga una funzione protettiva verso agenti dannosi e promuova la riparazione dei tessuti, può essa stessa essere causa di alterazioni.   

 

Entrando nello specifico di alcuni aspetti . 

 

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La produzione epatica di epcidina aumenta nel contesto di una situazione infiammatoria, per questo è considerata essere una delle proteine della fase acuta. In flogosi avviene l’aumento di alcuni mediatori infiammatori, fra cui l’interleuchina 6 (IL6), che provocano l’incremento della sintesi di epcidina che porta ad una riduzione della disponibilità di ferro circolante per due ordini di ragione, sia per sequestro di esso, sia per ridotto assorbimento. Nel primo caso si ha un confinamento del ferro nel sistema dei macrofagi e dei fagociti, c’è un alterato rilascio del ferro che resta non fruibile. Nel secondo, l’epcidina esplica la propria azione di regolatore negativo sull’apertura del canale della ferroportina. 

 Il metabolismo marziale prevede che “entrato” dal lato apicale, rivolto verso il lume, il ferro debba uscire  verso il lato basale, rivolto al capillare. Proprio questo è il passaggio cruciale per il reale assorbimento del ferro, che altrimenti rimarrebbe confinato all’interno della cellula della mucosa intestinale e sarebbe eliminato con il fisiologico e continuo sfaldamento enterocitario.  Pertanto, finché resta bloccato a questo livello, il ferro non è assorbito, dunque non utilizzabile. Per raggiungere il torrente ematico il ferro deve passare attraverso il canale specifico della ferroportina. È proprio l’apertura e la chiusura di questo canale che consente la fuoriuscita del ferro dalla cellula intestinale, quindi il passaggio nel sangue. Ovviamente ci sono dei fini meccanismi regolatori a questo livello. 

Il canale della ferroportina si trova in forma aperta o chiusa a seconda della presenza di epcidina. Questa è il vero regolatore, fondamentale, dell’assorbimento del ferro in quanto inibitore dell’azione della ferroportina. L’epcidina è una proteina prodotta dal fegato e codificata dal gene HAMP, la cui mutazione dà emocromatosi. 

Due situazioni fondamentali provocano un aumento della produzione di epcidina;

  1.           l’aumento della quantità di ferro nel sangue, 
  2.          la presenza in circolo di citochine infiammatorie.                             

Se la ridotta disponibilità marziale ha un senso poiché danneggia elementi essenziali del patogeno invadente, interferendo sulla replicazione e su altri processi metabolici, è altrettanto vero che il tutto porta ad una carenza di ferro con un quadro di sideremia ridotta che esita in anemia. Ematologicamente parlando esiste proprio una classe di anemia con alla base questo meccanismo patogenetico; l’anemia da disordine cronico. 

 

Pertanto l’integrazione di Ferro dà sostegno ed aiuta nel recupero da questi stati infiammatori. 

 

Ginzburg YZ. Hepcidin-ferroportin axis in health and disease. Vitam Horm. 2019;110:17-45. 

ReviewIsr Med Assoc JThe role of hepcidin in iron sequestration during infections and in the pathogenesis of anemia of chronic disease, Tomas Ganz  

 

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Lo stimolo infiammatorio determina la deplezione o comunque la riduzione della biodisponibilità di macronutrienti e vitamine. 

Vi è un continuo interesse per il loro ruolo  sia dal punto di vista della salute pubblica per prevenire le malattie, sia dal punto di vista della pratica clinica per monitorare e trattare le carenze ed ottimizzare i risultati clinici. Questo interesse deriva dalla crescente comprensione dei ruoli biologici di questi nutrienti, dai risultati dell’epidemiologia nutrizionale e dall’interesse pubblico per i potenziali benefici per la salute. Le vitamine e gli oligoelementi essenziali  sono micronutrienti, che sono importanti cofattori e coenzimi enzimatici, antiossidanti e fattori di trascrizione genica. Hanno diverse funzioni biochimiche all’interno del corpo umano, inclusa la produzione di energia, la regolazione dell’espressione genica, la crescita e la differenziazione cellulare, e persino ruolo nella risposta immunitaria. Gli oligoelementi sono sostanze inorganiche, che sono coinvolte nei sistemi enzimatici, nella difesa antiossidante e in altre vie metaboliche cruciali all’interno del corpo. Un’adeguata assunzione dietetica è fondamentale, poiché le carenze sono associate a una serie di sintomi specifici e non specifici, che portano alla perdita dell’omeostasi, dell’ottimale funzionalità corporea , e all’insorgenza della malattia . Oltre ad un apporto dietetico non sufficiente, l’eziologia del deficit può essere multifattoriale  ed  includere malassorbimento, perdite eccessive, aumento del fabbisogno, interazioni farmaco-nutrienti , infine condizioni particolari tra cui quello infiammatorio . 

In particolare in flogosi si osserva una deplezione di zinco, selenio, vitamine del gruppo B (B2, B6, B12), vitamina C, vitamina E. Questo avviene perché 

la risposta infiammatoria sistemica coordina una sequenza di reazioni biochimiche e metaboliche con il probabile scopo di limitare i danni da agente flogogeno, parallelamente favorire la riparazione e il recupero. 

Nell’uomo un sistema altamente complesso regola la ridistribuzione delle vitamine e dei coenzimi, assicurando che vi sia una concentrazione ottimale di ciascun nel tessuto o nel fluido corporeo nelle varie fasi. I meccanismi alla base di queste regolazioni  sono molteplici e molti rimangono poco conosciuti. Tra questi vi è la ridistribuzione tra i tessuti ed i compartimenti dei fluidi corporei, i cambiamenti nella sintesi ,  la concentrazione di proteine ​​trasportatrici, comprese l’albumina sierica e le lipoproteine, nonché l’aumento dell’escrezione urinaria. Come risultato di questi effetti, la concentrazione ematica di diverse vitamine sarà influenzata, indipendentemente dalle effettive riserve corporee.

Una notevole quantità di ricerche fino ad oggi mostra che le malattie acute e croniche influenzano le concentrazioni di TEV (vitamin and trace Element) nel sangue misurate nel plasma. 

I primi studi per dimostrarlo sono studi osservazionali su pazienti ricoverati per chirurgia elettiva. Seguiti durante la fase di recupero in ricovero ospedaliero, è probabile che qualsiasi cambiamento nelle concentrazioni di TEV sia il risultato dell’insorgenza della risposta infiammatoria sistemica e del recupero da essa. 

L’entità della risposta infiammatoria sistemica sulle concentrazioni plasmatiche di TEV è stata studiata in Scozia e riassunta di recente in una revisione sistematica. Da ciò ne deriva che l’entità dell’effetto varia notevolmente da paziente a paziente, interessa tutti i TEV misurati nel plasma, sia nelle malattie acute che croniche, segue spesso un’ampia relazione lineare o esponenziale tra la concentrazione plasmatica di nutrienti e i marker infiammatori (ad es. PCR e albumina sierica). 

L’effetto è massimo per il selenio, lo zinco e le vitamine A, B6, D e C, per le quali le concentrazioni plasmatiche mediane possono diminuire di >40% . Per il selenio e le vitamine B6 e C, questo effetto si verifica solo con concentrazioni di PCR leggermente aumentate da 5 a 10 mg/L.

In generale, la maggior parte delle misurazioni della concentrazione di TEV sono basse e spesso al di sotto degli intervalli di riferimento nei pazienti con una risposta infiammatoria sistemica. Al contrario, quando il biomarcatore TEV è aumentato, come nel caso delle concentrazioni sieriche di ferritina e ceruloplasmina, ciò può comportare una sovrastima rispettivamente delle riserve di ferro e rame. Con particolare riferimento al rame, la risposta infiammatoria sistemica diminuirà le concentrazioni plasmatiche a breve termine (24 ore dopo l’insulto), con incrementi significativi in ​​seguito.

Inoltre è stato suggerito che la concentrazione del biomarcatore nutrizionale può riflettere l’attività della malattia, piuttosto che lo stato effettivo di TEV di un paziente, in presenza di risposta infiammatoria.

Poiché molti dei TEV circolano nel sangue legati alle proteine binding trasportatrici, un approccio comunemente usato per spiegare l’effetto della risposta infiammatoria sistemica è quello di correlare i loro livelli plasmatici. Ad esempio, circa il 70% dello zinco plasmatico è legato all’albumina, le misurazioni dello zinco in teoria potrebbero essere ampiamente modificate dalle concentrazioni di albumina. Non è il caso del selenio dove >50% è legato alla selenoproteina P, mentre solo il 9% del selenio plasmatico è legato all’albumina.

Al di là dell’effetto della risposta infiammatoria sistemica sui biomarcatori del sangue, sono sempre da tenere in considerazione  le condizioni che influenzano la normale funzionalità epatica e renale, capaci di perturbare la concentrazione di TEV, indipendentemente dalle effettive riserve corporee. Anche l’interazione con i farmaci ha conseguenze. Nei neonati pretermine, la somministrazione postnatale di desametasone ha raddoppiato il retinolo e la proteina legante il retinolo indipendentemente dall’assunzione di nutrienti. 

Pertanto, l’interpretazione dei biomarcatori di TEV nel sangue dovrebbe essere fatta nel contesto della condizione clinica .

 

Gerasimidis K, Bronsky J, Catchpole A, Embleton N, Fewtrell M, Hojsak I, Indrio F, Hulst J, Köglmeier J, de Koning B, Lapillonne A, Molgaard C, Moltu SJ, Norsa L, Verduci E, Domellöf M; ESPGHAN Committee on Nutrition. Assessment and Interpretation of Vitamin and Trace Element Status in Sick Children: A Position Paper From the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology, and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Jun;70(6):873- 881. 

 

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Una delle reazioni innescate dall’infiammazione è la liberazione di acido arachidonico (ARA) dalle lipoproteine della membrana cellulare.
Dalla degradazione dell’acido arachidonico da parte della ciclo-ossigenasi e della lipo- ossigenasi si formano molecole pro-infiammatorie che amplificano la risposta infiammatoria.  

Più nello specifico allo stato libero l’acido arachidonico è presente in tutti i tessuti in concentrazioni bassissime , pressoché inefficace come substrato. È presente in elevate quantità nei fosfolipidi di membrana dai quali viene liberato per azione della fosfolipasi A2, enzima presente nello stato silente ma attivato dai Ca2+. Si ritiene pertanto che il flusso di sintesi degli eicosanoidi sia innescato e regolato dall’attività della fosfolipasi A2, quindi dagli eventi che portano all’aumento della concentrazione degli ioni calcio. In farmacologia l’azione antinfiammatoria degli steroidi è dovuta all’azione inibitoria da essi esercitata su tale fosfolipasi. Una via minore, ma non trascurabile, della produzione di acido arachidonico deriva dall’azione della fosfolipasi C. 

Una volta sintetizzato l’ARA, vi agiscono due enzimi fondamentali; cicloossigenasi e lipoossigenasi. Il primo porta alla formazione di prostaglandine, prostacicline trombossani, il secondo a quella di leucotrieni e lipossine.  L’aspirina esplica la propria azione farmacologica inibendo per acetilazione, quindi irreversibilmente, la ciclo-ossigenasi, conseguentemente inibisce la sintesi di PGE, PGF…  

 

Dalla degradazione di ARA si ottengono sia molecole pro infiammatore sia anti infiammatorie. 

Le prostaglandine sono mediatori dell’infiammazione. Sono coinvolte nella regolazione della temperatura portando, sotto stimolo dei pirogeni, in particolare le PGF2, a livello ipotalamico l’ipertermia. Inoltre, hanno come cellule bersaglio della loro azione anche quelle della muscolatura liscia bronchiale.

Trombossani e prostacicline agiscono in modo antagonistico su alcune funzioni. I primi , particolarmente TXA2, sintetizzati nelle piastrine , hanno azione vasocostrittrice , specie sul distretto coronarico, fortemente aggregante ed ipertensiva. Diversamente, le prostacicline, quali PGI2 e PGI3, prodotte dalle cellule endoteliali delle pareti dei vasi, hanno azione vasodilatante, antiaggregante ed ipotensiva. Da un giusto bilancio di queste azioni antagoniste deriva la condizione fisiologica. 

I Leucotrieni facilitano la chetassi, i processi infiammatori e le reazioni allergiche.

Di contro, le lipossine esercitano un ruolo immunodepressivo. 

Le risolvine svolgono un ruolo attivo nel risolvere lo stato infiammatorio. Facilitano il riassorbimento di essudato, promuovono la rimozione di leucociti apoptotici ed esercitano azione antibatterica. 

Come si evince dallo schema, dalla degradazione di DHA si ottengono varie molecole, non proinfiammatoire, bensì antinfiammatorie quali proteine, resolvine, maresine. Con il termine docosanoidi si intendono i derivati dell’acido docosaesaenoico (DHA) , acido grasso essenziale a 22 atomi di carbonio, della serie omega3 , contenente 6 doppi legami. Il DHA viene incorporato nei fosfolipidi , dai quali può essere liberato per azione della fosfolipasi A2. Può essere trasformato in composti bioattivi, identificati molto recentemente, particolarmente efficaci nel promuovere la risoluzione dello stato infiammatorio e nel contrastare gli effetti dell’ipossia e dello stress ossidativo. È un chiaro ruolo antinfiammatorio. Promuovono la degradazione di neutrofili apoptotici dal sito infiammatorio, arrestano la migrazione transendoteliale dei PMN. Inibiscono la trascrizione indotta dalle citochine proinfiammatorie TNF alfa ed IL1.  

In virtù di queste ragioni  è bene aumentare l’apporto alimentare di acido docosaesaenoico (DHA) al fine di sostituire parzialmente l’ARA, poiché dalla degradazione del DHA otteniamo molecole anti-infiammatorie. 

 

Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie. 2020 Nov;178:105-123. doi: 10.1016/j.biochi.2020.08.015. Epub 2020 Aug 26. PMID: 32860894. 

 

Bibliografia

 

  • biochimica medica , strutturale, metabolica e funzionale _ Siliprandi & Tettamanti. 
  • Immunologia cellulare e molecolare _ Abbas, Lichtman, Pillai.
  • Williams HEMATOLOGY _ Kaushansky, Lichtman, Prchal, Levi, Burns, Linch
  • Harrison , medicina interna 

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